новини

Підготуйтеся стати лікарем, накопичуйте свої знання, керуйте медичною організацією та просуйте свою кар’єру за допомогою інформації та послуг NEJM Group.
Було припущення, що в умовах високого рівня передачі, контроль малярії в ранньому дитинстві (<5 років) може затримати набуття функціонального імунітету та змістити дитячу смертність від молодших до старших.
Ми використали дані 22-річного проспективного когортного дослідження в сільській місцевості на півдні Танзанії, щоб оцінити зв’язок між раннім використанням оброблених сіток і виживанням до дорослого віку. Усіх дітей, які народилися в досліджуваному регіоні між 1 січня 1998 року та 30 серпня 2000 року, запросили взяти участь у довгострокове дослідження з 1998 по 2003 роки. Результати виживання дорослих були підтверджені в 2019 році за допомогою інформаційно-пропагандистської роботи та дзвінків на мобільний телефон. Ми використовували моделі пропорційних ризиків Кокса, щоб оцінити зв’язок між використанням оброблених сіток у ранньому дитинстві та виживанням у зрілому віці з поправкою на потенційні фактори, що вводять в оману.
Загалом було зараховано 6706 дітей. У 2019 році ми перевірили інформацію про життєвий стан 5983 учасників (89%). Згідно зі звітами про ранні відвідування громади, близько чверті дітей ніколи не спали під обробленою сіткою, половина спала під обробленою сіткою сітка в якийсь момент, а решта чверті завжди спала під обробленою сіткою.Сон під лікуванняммоскітні сітки.Повідомлений коефіцієнт ризику смерті становив 0,57 (95% довірчий інтервал [ДІ], 0,45-0,72).менше половини відвідувань. Відповідний коефіцієнт ризику між віком 5 років і дорослим становив 0,93 (95% ДІ, 0,58-1,49).
У цьому довгостроковому дослідженні раннього контролю малярії в умовах високого рівня передачі, переваги виживання від раннього використання оброблених сіток зберігалися до зрілого віку. (Фінансовано професорським товариством Еккенштейна-Гейгі та іншими).
Малярія залишається основною причиною захворювань і смерті в усьому світі.1 З 409 000 смертей від малярії у 2019 році понад 90% сталися в Африці на південь від Сахари, а дві третини смертей сталися серед дітей віком до п’яти років.1 Інсектицид- оброблені сітки були основою боротьби з малярією з моменту прийняття Абуджійської декларації 2000 року 2. Серія кластерних рандомізованих досліджень, проведених у 1990-х роках, показала, що оброблені сітки мали значну користь для виживання дітей віком до 5 років.3 Головним чином через великі масштабний розподіл, 2019 р.1 46% населення Африки на південь від Сахари сплять у оброблених москітних сітках
Оскільки в 1990-х роках з’явилися докази користі оброблених сіток для виживання маленьких дітей, висунуто гіпотезу про те, що довгостроковий вплив оброблених сіток на виживання в умовах високого рівня передачі буде нижчим, ніж короткостроковий ефект, і навіть може бути негативний, через чистий прибуток від набуття функціонального імунітету.пов’язані затримки.4-9 Однак опубліковані дані з цього питання обмежуються трьома дослідженнями, проведеними в Буркіна-Фасо, Гані11 з періодом спостереження не більше 7,5 років і Кенії.12 Жодна з цих публікацій не показала доказів зміни у дитини смертність від молодого до літнього віку в результаті боротьби з малярією в ранньому дитинстві. Тут ми наводимо дані 22-річного проспективного когортного дослідження в сільській місцевості на півдні Танзанії, щоб оцінити зв’язок між використанням у ранньому дитинстві оброблених москітних сіток і виживанням у дорослому віці.
У цьому проспективному когортному дослідженні ми спостерігали за дітьми від раннього дитинства до дорослого віку. Дослідження було схвалено відповідними етичними комісіями в Танзанії, Швейцарії та Сполученому Королівстві. Батьки або опікуни маленьких дітей дали усну згоду на дані, зібрані між 1998 і 2003 роками. .У 2019 році ми отримали письмову згоду учасників, опитаних особисто, та усну згоду учасників, опитаних телефоном. Перший та останній автори ручаються за повноту та точність даних.
Це дослідження було проведено на сайті моніторингу здоров’я та демографії в сільській місцевості Іфакара (HDSS) у регіонах Кіломберо та Уланга в Танзанії.13 Територія дослідження спочатку складалася з 18 сіл, які пізніше були розділені на 25 (рис. S1 у Додатковому додатку, доступний із повним текстом цієї статті на NEJM.org). Усі діти, народжені від резидентів HDSS між 1 січня 1998 року та 30 серпня 2000 року, брали участь у подовжньому когортному дослідженні під час домашніх візитів кожні 4 місяці між травнем 1998 року та квітнем 2003 року. З 1998 по 2003 роки учасники отримували візити HDSS кожні 4 місяці (рис. S2). З 2004 по 2015 рік статус виживання учасників, які, як відомо, проживають у цьому районі, реєструвався під час регулярних візитів HDSS. У 2019 році ми провели подальші опитування через громадську роботу та мобільні телефони, перевіряючи статус виживання всіх учасників, незалежно від місця проживання та записів HDSS. Опитування спирається на інформацію про родину, надану під час реєстрації. Ми створили список пошуку для кожного села HDSS, показуючи імена та прізвища усіх колишніх членів сім’ї кожного учасника разом із датою народження та лідером громади, відповідальним за сім’ю на момент реєстрації. Під час зустрічей з лідерами місцевих громад список було переглянуто та визначено інших членів громади, щоб допомогти відстежити.
За підтримки Швейцарського агентства з розвитку та співробітництва та уряду Об’єднаної Республіки Танзанія в 1995 році в досліджуваній області було запроваджено програму з проведення досліджень оброблених москітних сіток.14 У 1997 році програма соціального маркетингу, спрямована на розповсюдження, просування та відшкодування частини вартості сіток, запровадив лікування сітками.15 Вкладене дослідження типу «випадок-контроль» показало, що оброблені сітки були пов’язані зі збільшенням виживаності дітей віком від 1 місяця до 4 років на 27% (95% довірчий інтервал [ДІ], 3 до 45).15
Основним результатом було виживання, підтверджене під час домашніх візитів. Для учасників, які померли, вік і рік смерті були отримані від батьків або інших членів родини. Основною змінною впливу було використання москітних сіток у віці від народження до 5 років («нетто» Ми проаналізували доступність мережі на рівні індивідуального використання та спільноти. Для особистого використання протимоскітних сіток під час кожного домашнього візиту між 1998 і 2003 роками матір дитини або опікуна запитували, чи спала мати дитини або опікун під сіткою попередньої ночі, і якщо так, якщо і коли сітка була інсектицидом- Поводження або миття. Ми підсумували вплив кожної дитини на ранній рік оброблених сіток як відсоток відвідувань, під час яких діти, як повідомлялося, спали під обробленими сітками .Для володіння очисними мережами на рівні села ми об’єднали всі записи домогосподарств, зібрані з 1998 по 2003 рік, щоб обчислити частку домогосподарств у кожному селі, які володіли принаймні однією лікувальною мережею за роками.
Дані про малярійну паразитемію були зібрані в 2000 році в рамках комплексної програми спостереження за протималярійною комбінованою терапією. 16 травня в репрезентативній вибірці сімей HDSS паразитемію вимірювали за допомогою товстої плівкової мікроскопії у всіх членів сім’ї віком від 6 місяців до липня 2000 року. , 2001, 2002, 2004, 2005 рік і 2006.16
Щоб максимально підвищити якість даних і повноту подальшого спостереження в 2019 році, ми набрали та навчили команду досвідчених інтерв’юерів, які вже мали глибокі знання про місцевість. Для деяких сімей інформація про освіту опікунів, сімейний дохід і час до медичного закладу була недоступна. Для врахування відсутніх коваріативних даних у нашому первинному результаті було використано кілька імпутацій із використанням ланцюгових рівнянь. Усі змінні, перелічені в таблиці 1, використовувалися як предиктори для цих імпутацій. Було проведено додаткове повне тематичне дослідження, щоб переконатися, що результати не були чутливими до імпутації обраний метод.
Початкова описова статистика включала середні показники контрольних відвідувань і смертність за статтю, роком народження, освітою опікуна та категорією доходу домогосподарства. Смертність оцінюється як кількість смертей на 1000 людино-років.
Ми надаємо дані про те, як покриття мережі змінювалося з часом. Щоб проілюструвати взаємозв’язок між володінням домогосподарств на рівні села обробленими сітками для ліжок і місцевою передачею малярії, ми створили діаграму розсіювання охоплення обробленими сітками для ліжка на рівні села та поширеністю паразитарних захворювань на рівні села у 2000 році.
Щоб оцінити зв’язок між використанням сітки та довгостроковим виживанням, ми спочатку оцінили нескориговані стандартні криві виживання Каплана-Майєра, порівнюючи дітей, які повідомили, що спали під обробленою сіткою протягом принаймні 50% ранніх візитів, з таким результатом виживання. Діти, як повідомляється, спали під обробленою сіткою москітні сітки менш ніж у 50% ранніх візитів. 50% відсічення було вибрано, щоб відповідати простому визначенню «більшу частину часу». Щоб переконатися, що це довільне скорочення не вплинуло на результати, ми також оцінили нескоригований стандарт Каплана-Майєра криві виживання, що порівнюють дітей, які завжди повідомляли, що спали під обробленою сіткою, з тими, хто ніколи не повідомляв, що спали під обробленою сіткою Результати виживання дітей під обробленою сіткою.Ми оцінили нескориговані криві Каплана-Майєра для цих контрастів після всього періоду (від 0 до 20 років) і раннього дитинства (від 5 до 20 років). Усі аналізи виживання були обмежені часом між першим опитуванням та останнім опитуванням, який призвело до лівого скорочення та правої цензури.
Ми використовували пропорційні моделі небезпек Кокса для оцінки трьох основних контрастів, що представляють інтерес, залежно від спостережуваних факторів: по-перше, зв’язок між виживанням і відсотком відвідувань, під час яких діти, як повідомляється, спали під обробленими сітками;по-друге, відмінності у виживанні між дітьми, які використовували оброблені сітки більше ніж у половині відвідувань, і тими, хто використовував оброблені сітки менше ніж у половині відвідувань;по-третє, відмінності у виживанні між дітьми, які завжди повідомляли про те, що вони спали під час ранніх візитів під обробленими москітними сітками, діти ніколи не повідомляли про те, що вони спали під обробленими сітками під час цих візитів. Для першого зв’язку відсоток відвідувань аналізується як лінійний термін. Мартингальний залишковий аналіз було виконано, щоб підтвердити адекватність цього припущення про лінійність. Аналіз залишків Шенфельда17 використовувався для перевірки припущення пропорційних ризиків. Щоб врахувати плутанину, усі багатовимірні оцінки для перших трьох порівнянь були скориговані на категорію доходу домогосподарства, час до найближчого медичного закладу, опікуна категорія освіти, стать дитини та вік народження дитини. Усі багатовимірні моделі також включали 25 відрізків, що стосуються конкретних сіл, що дозволило нам виключити систематичні відмінності в неспостережуваних факторах на рівні села як потенційні фактори. Щоб забезпечити надійність представлених результатів щодо до обраної емпіричної моделі ми також оцінили два бінарні контрасти за допомогою ядер, супортів і алгоритмів точної відповідності.
Враховуючи, що раннє використання оброблених сіток можна було пояснити неспостережуваними характеристиками домогосподарства або опікуна, такими як знання здоров’я чи здатність людини отримати доступ до медичних послуг, ми також оцінили модель на рівні села як четвертий контраст. Для цього порівняння ми використали сільські- середній рівень володіння домогосподарства обробленими сітками (вхід як лінійний термін) протягом перших 3 років, протягом яких діти спостерігалися, як наша основна змінна впливу. Вплив на рівні села має перевагу в тому, що він менше залежить від коваріантів на рівні особи чи домогосподарства і повинен отже, менший вплив змішування. Концептуально збільшення охоплення на рівні села повинно мати більший захисний ефект, ніж збільшення індивідуального охоплення через більший вплив на популяції комарів і передачу малярії.18
Щоб врахувати чисте лікування на рівні села, а також кореляцію на рівні села в більш загальному плані, стандартні помилки були розраховані за допомогою кластерно-робастної оцінки дисперсії Хубера. Результати подаються як точкові оцінки з 95% довірчими інтервалами. Ширина довірчих інтервалів не з поправкою на множинність, тому інтервали не слід використовувати для висновку про встановлені асоціації. Наш первинний аналіз не був попередньо визначений;отже, P-значення не повідомлялося. Статистичний аналіз проводився за допомогою програмного забезпечення Stata SE (StataCorp) версії 16.0.19
З травня 1998 року по квітень 2003 року загалом 6706 учасників, які народилися між 1 січня 1998 року та 30 серпня 2000 року, були включені до когорти (рис. 1). Вік учасників коливався від 3 до 47 місяців із середнім значенням 12 місяців. У травні 1998 р. і квітні 2003 р. померли 424 учасники. У 2019 р. ми перевірили життєвий статус 5983 учасників (89% зарахованих). Загалом 180 учасників померли в період з травня 2003 р. по грудень 2019 р., в результаті чого загальний рівень смертності склав 6,3 смерті на 1000 людино-років.
Як показано в таблиці 1, вибірка була гендерно збалансованою;в середньому дітей зараховували до того, як виповнився один рік, і спостерігали протягом 16 років. Більшість опікунів мають повну початкову освіту, і більшість домогосподарств мають доступ до водопровідної або колодязної води. Таблиця S1 надає більше інформації про репрезентативність вибірки дослідження. спостережувана кількість смертей на 1000 людино-років була найнижчою серед дітей з високоосвіченими опікунами (4,4 на 1000 людино-років) і найвищою серед дітей, які перебували на відстані понад 3 години від медичного закладу (9,2 на 1000 людино-років) і серед домогосподарств, які не мають інформації про освіту (8,4 на 1000 людино-років) або дохід (19,5 на 1000 людино-років).
У таблиці 2 узагальнено основні змінні впливу. Повідомляється, що приблизно чверть учасників дослідження ніколи не спали під обробленою сіткою, інша чверть повідомили, що спали під обробленою сіткою під час кожного раннього візиту, а решта половини спали під деякими, але не всіма Повідомляється, що спали під обробленою сіткою москітні сітки під час відвідування. Частка дітей, які завжди спали під обробленими москітними сітками, зросла з 21% дітей, народжених у 1998 році, до 31% дітей, народжених у 2000 році.
Таблиця S2 надає більш детальну інформацію про загальні тенденції використання мережі з 1998 по 2003 рік. Хоча повідомлялося, що 34% дітей спали під обробленими москітними сітками попередньої ночі в 1998 році, до 2003 року це число зросло до 77%. На малюнку S3 показано, чиста частота використання оброблених сіток у ранньому віці. На малюнку S4 показано високу варіативність володіння: менше 25% домогосподарств обробляли сітки в селі Ірагуа в 1998 році, тоді як у селах Ігота, Ківуконі та Лупіро більше 50% домогосподарств мали оброблені сітки в тому ж році.
Показано нескориговані криві виживання Каплана-Майєра. Панелі A і C порівнюють (нескориговані) траєкторії виживання дітей, які повідомили, що використовували оброблені сітки принаймні вдвічі менше відвідувань, ніж ті, хто користувався рідше. Панелі B і D порівнюють дітей, які ніколи повідомили, що спали під обробленими сітками (23% вибірки) з тими, хто завжди повідомляв, що спали під обробленими сітками (25% вибірки).скоригована) доріжка. Вставка показує ті самі дані на збільшеній осі Y.
Рисунок 2 Порівняння траєкторій виживання учасників до дорослого віку на основі раннього використання оброблених сіток, включаючи оцінки виживаності за весь період (рисунки 2A та 2B) та криві виживання залежно від виживання до 5 років (рисунки 2C та 2D).A всього за період дослідження було зареєстровано 604 смерті;485 (80%) виникли в перші 5 років життя. Ризик смертності досяг піку в перший рік життя, швидко знижувався до 5 років, потім залишався відносно низьким, але дещо підвищувався приблизно у віці 15 років (рис. S6). один відсоток учасників, які постійно використовували оброблені сітки, дожили до дорослого віку;це також стосувалося лише 80% дітей, які не використовували оброблені сітки на ранній стадії (Таблиця 2 і Малюнок 2B). Поширеність паразитів у 2000 році сильно негативно корелювала з обробленими сітками для ліжка, якими володіли домогосподарства дітей віком до 5 років (коефіцієнт кореляції , ~0,63) та дітей віком 5 років і старше (коефіцієнт кореляції, ~0,51) (рис. S5).).
Кожне 10-відсоткове збільшення раннього використання оброблених сіток асоціювалося зі зниженням ризику смерті на 10% (коефіцієнт ризику 0,90; 95% ДІ від 0,86 до 0,93), за умови, що повний набір осіб, які доглядають, і домогосподарств також були такими. Діти, які використовували оброблені сітки під час попередніх візитів, мали на 43% менший ризик смерті порівняно з дітьми, які використовували оброблені сітки менше ніж у половині відвідувань (коефіцієнт ризику 0,57; 95% ДІ, 0,45 до 0,72). Так само діти, які завжди спали під обробленими сітками, мали на 46% менший ризик смерті, ніж діти, які ніколи не спали під сітками (коефіцієнт ризику 0,54; 95% ДІ 0,39 до 0,74). На рівні села Збільшення на 10 процентних пунктів у володінні обробленими сітками для ліжка було пов’язано зі зниженням ризику смерті на 9% (коефіцієнт ризику 0,91; 95% ДІ від 0,82 до 1,01).
Повідомлялося, що використання оброблених сіток під час принаймні половини візитів у ранньому віці було пов’язане з коефіцієнтом ризику 0,93 (95% ДІ, 0,58 до 1,49) для смерті від 5 років до дорослого віку (Таблиця 3). період з 1998 по 2003 рік, коли ми внесли поправки на вік, освіту опікуна, дохід і статок домогосподарства, рік народження та село народження (таблиця S3).
Таблиця S4 показує сурогатні показники схильності та оцінки точного збігу для наших двох бінарних змінних експозиції, і результати майже ідентичні результатам у таблиці 3. Таблиця S5 показує відмінності у виживанні, стратифіковані за кількістю ранніх візитів. Незважаючи на відносно невелику кількість спостережень принаймні для чотирьох ранніх візитів, оцінений захисний ефект виявляється більшим у дітей, які відвідували більше, ніж у дітей, які відвідували менше. Таблиця S6 показує результати повного аналізу випадків;ці результати майже ідентичні результатам нашого основного аналізу, з дещо вищою точністю для оцінок на рівні села.
Хоча є переконливі докази того, що оброблені сітки можуть підвищити виживаність дітей віком до 5 років, дослідження довгострокових ефектів залишаються рідкісними, особливо в регіонах з високим рівнем передачі20. Наші результати свідчать про те, що діти мають значні довгострокові переваги від використання Ці результати є надійними для широких емпіричних норм і свідчать про те, що занепокоєння щодо збільшення смертності в пізньому дитинстві чи підлітковому віці, яке теоретично може бути наслідком затримки функціонального імунного розвитку, є необґрунтованими. Хоча наше дослідження безпосередньо не вимірювало імунну функцію, воно може Можна стверджувати, що виживання в дорослому віці в ендемічних по малярії районах саме по собі є відображенням функціонального імунітету.
Сильні сторони нашого дослідження включають вибірку, яка включала понад 6500 дітей;період спостереження, який становив у середньому 16 років;несподівано низький рівень втрати для подальшого спостереження (11%);і узгодженість результатів у різних аналізах. Високий рівень подальшого спостереження може бути наслідком незвичайної комбінації факторів, таких як широке використання мобільних телефонів, згуртованість сільської громади в досліджуваному регіоні та глибокі та позитивні соціальні між дослідниками та місцевим населенням розвиваються зв’язки. Спільнота через HDSS.
Існують певні обмеження нашого дослідження, включаючи відсутність індивідуального спостереження з 2003 по 2019 рік;відсутність інформації про дітей, які померли до першого відвідування дослідження, що означає, що когортні показники виживання не є повністю репрезентативними для всіх народжень за той самий період;і аналіз спостережень. Навіть якщо наша модель містить велику кількість коваріантів, не можна виключити залишкове змішання. Враховуючи ці обмеження, ми припускаємо, що необхідні подальші дослідження впливу тривалого використання сіток для ліжка та важливості для здоров’я населення. необроблених сіток для ліжка, особливо враховуючи поточні занепокоєння щодо стійкості до інсектицидів.
Це довгострокове дослідження виживання, пов’язане з контролем малярії у ранньому дитинстві, показує, що за умови помірного охоплення громади переваги оброблених інсектицидами сіток для ліжка є суттєвими та зберігаються у дорослому віці.
Збір даних у 2019 році проводився професором Екенштейном-Гейгі та підтримувався з 1997 по 2003 рік Швейцарським агентством розвитку та співробітництва та Швейцарським національним науковим фондом.
Форма розкриття інформації, надана авторами, доступна разом із повним текстом цієї статті на NEJM.org.
Заява про обмін даними, надана авторами, доступна разом із повним текстом цієї статті на NEJM.org.
Від Швейцарського тропічного інституту та інституту громадського здоров’я та Базельського університету, Базель, Швейцарія (GF, CL);Інститут здоров’я Іфакара, Дар-ес-Салам, Танзанія (SM, SA, RK, HM, FO);Колумбійський університет, Нью-Йоркська школа громадської охорони здоров’я Мейлмана (SPK);та Лондонська школа гігієни та тропічної медицини (JS).
З доктором Фінком можна зв’язатися за адресою [email protected] або в Швейцарському інституті тропічного та громадського здоров’я (Kreuzstrasse 2, 4123 Allschwil, Швейцарія).
1. Всесвітній звіт про малярію 2020: 20 років глобального прогресу та викликів. Женева: Всесвітня організація охорони здоров’я, 2020.
2. Всесвітня організація охорони здоров’я. Абуджійська декларація та план дій: витяги з саміту «Повернення малярії в Африку». 25 квітня 2000 р. (https://apps.who.int/iris/handle/10665/67816).
3. Прайс Дж., Річардсон М., Ленгелер С. Оброблені інсектицидами протимоскітні сітки для профілактики малярії. Кокранівська система бази даних Rev 2018; 11: CD000363-CD000363.
4. Snow RW, Omumbo JA, Lowe B та ін. Зв'язок між захворюваністю на важку малярію у дітей і рівнем передачі Plasmodium falciparum в Африці. Lancet 1997; 349: 1650-1654.
5. Експерименти Molineaux L. Nature: які наслідки для профілактики малярії? Lancet 1997; 349: 1636-1637.
6. D’Alessandro U. Важкість малярії та рівень передачі Plasmodium falciparum. Lancet 1997; 350:362-362.
8. Сноу Р.В., Марш К. Клінічна епідеміологія малярії в африканських дітей. Інститут Булла Пастера 1998; 96:15-23.
9. Smith TA, Leuenberger R, Lengeler C. Дитяча смертність та інтенсивність передачі малярії в Африці. Trend Parasite 2001; 17:145-149.
10. Diallo DA, Cousens SN, Cuzin-Ouattara N, Nebié I, Ilboudo-Sanogo E, Esposito F. Штори, оброблені інсектицидами, захищають дитячу смертність у популяціях Західної Африки протягом 6 років. Bull World Health Organ 2004; 82:85 -91.
11. Бінка Ф. Н., Ходжсон А., Аджуік М., Сміт Т. Смертність у дослідженні семи з половиною років оброблених інсектицидами москітних сіток у Гані. Trans R Soc Trop Med Hyg 2002; 96: 597 -599.
12. Eisele TP, Lindblade KA, Wannemuehler KA та ін. Вплив тривалого використання оброблених інсектицидами сіток для ліжок на смертність від усіх причин у дітей у районах західної Кенії, де малярія є дуже багаторічною. Am J Trop Med Hyg 2005;73 :149-156.
13. Geubbels E, Amri S, Levira F, Шелленберг J, Masanja H, Nathan R. Introduction to the Health and Population Surveillance System: Ifakara Rural and Urban Health and Population Surveillance System (Ifakara HDSS).Int J Epidemiol 2015;44: 848-861.
14. Шелленберг Дж. Р., Абдулла С., Мінья Х. та ін. KINET: програма соціального маркетингу для Мережі боротьби з малярією Танзанії, яка оцінює здоров’я дітей і довгострокове виживання. Trans R Soc Trop Med Hyg 1999; 93: 225-231.